実験室での研究/動物実験/前臨床試験


カンナビノイドは、カンナビス・サティバとカンナビス・インディカの２種のみが生成する炭素数21のテルペノフェノリック化合物（carbon terpenophenolic　compounds）の集合である（1, 2）。植物性のこれらの化合物は、フィトカンナビノイ ドと呼ばれる場合もある。デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール（THC）は精神活性成分としては主要なものであるが、他にも生体作用を持つ化合物として、カンナビノール、カンナビジオール、カンナビクロメン、カンナビゲロール、テトラ ヒドロカンナビヴィリン（tetrahydrocannabivirin）、デルタ-8-THCなどが知られている。中でもカンナビジオールは、デルタ-9-THCに見られる精神活性作用（ハイな状態）を伴わない、顕著な鎮痛および抗炎作用を持っていると考えられている。

抗腫瘍効果
マウスとラットを使った研究の一例は、カンナビノイドがある種の腫瘍の発生に対して予防的な作用を持つ可能性があることを示唆した（3）。２年間にわたる研究では、グループ分けされたマウスとラットにさまざまな量のTHCが経口投与された。その結果、マウスにおいては、肝細胞腺腫と肝細胞癌発症率に用量依存性の低下が観察され、ラットにおいても、その他の臓器（乳腺、子宮、下垂体、睾丸、膵臓）における良性腫瘍（ポリープとアデノーマ）の発症率に用量依存性の低下が見られた。別の研究では、デルタ-9-THC、デルタ-8-THC、そしてカンナビノールは、インビトロ実験、インビボ実験ともに、ルイス肺腺癌の増殖を抑制することがわかった（4）。
さらに、他の腫瘍も、カンナビノイドが引き起こす増殖抑制作用に反応することが観察されている（5-8）。

カンナビノイドが制癌作用を発揮する仕組みは、細胞死誘導、細胞増殖の抑制、腫瘍の血管新生および転移の抑制などさまざまである（9-11）。カンナビノイドは、腫瘍細胞は死滅させるが、非形質転換細胞には影響を及ぼさないどころか、その細胞死を防ぐ可能性すらあると思われる。これらの化合物は、培養液中の神経膠腫細胞の細胞死を誘発し、マウスとラットの神経膠腫腫瘍の退化を促すことがわかっている。同時にカンナビノイドは、星状膠及び希突起神経膠系統の正常な膠細胞を、CB1受容体を媒介とした細胞死から保護する（10, 11）。

重傷複合免疫不全マウスを使ったあるインビボ実験では、マウスに人間の非小細胞肺癌細胞系を植菌することによって皮下腫瘍を発生させた（12）。THCを与えたマウスでは、媒体処置コントロールマウスと比較して腫瘍の増殖が60%抑えられた。腫瘍試料は、THCが抗血管新生効果及び増殖抑制効果を与えたことを示した。

さらに、植物由来カンナビノイドも内因性カンナビノイドもともに、抗炎症作用について研究されている。あるマウス実験では、内因性カンナビノイド系のシグナル伝達は、結腸炎症に対する内因性の保護作用を持つらしいことが示された（13）。
その結果、フィトカンナビノイドとエンドカンナビノイドは、結腸直腸癌の予防と治療に役立つのではないかという仮説が生まれた（14）。

また別の実験では、デルタ-9-THCが、カポジ肉腫関連ヘルペス・ウイルス（KSHV）.ヒトヘルペスウイルス８型とも呼ばれる.に対する強力かつ選択的な抗ウイルス物質であることが明らかになった（15）。研究者たちの結論は、カンナビノイドとヘルペスウイルスの関係性はさらなる研究に値する、ということであった。それにより、これら発癌ウイルスの再活性化を抑制する薬の開発につながる可能性があったからである。その後、別の研究者グループによって、人間の皮膚微小血管内皮細胞のKSHV感染効率が、少量のデルタ-9-THCが存在する場合に高まることが報告された（16）。

食欲増進
これまでに、多数の動物実験が、デルタ-9-THCその他のカンナビノイドには食欲を刺激する作用があり、食物摂取量を増加させることを示しており、内因性カンナビノイド系は、摂食行動を調整する役割を果たすと考えられている。内因性カンナビノイドの一つ、アナンダミドは、マウスの食欲を大幅に増強させる（17）。さらに、視床下部内のCB1受容体が、物を食べたいという欲求や食べることの喜びに関係している可能性もある（18）。

鎮痛作用
カンナビノイドがもたらす鎮痛作用のメカニズムについては、カンナビノイド受容体、内因性カンナビノイド、合成アゴニストおよびアンタゴニストの研究を通じて理解が深まりつつある。CB1受容体は中枢神経系（CNS）と末梢神経終末の両方に存在する。オピオイド受容体に似て、CB1は脳の、侵害受容処理を司る部分に多く見られる（19）。主に抹消組織に存在するCB2受容体は、CNSにはごく少数しか存在しない。特定の受容体に特有のアンタゴニストの開発により、疼痛コントロールにおける受容体や内因性カンナビノイドの役割について、新たな情報が得られている（20, 21）。

カンナビノイドはまた、抗炎症機能を通して疼痛コントロールに寄与している可能性もある。肥満細胞受容体に働きかけてヒスタミンやセロトニンといった炎症性物質の放出を制御し、ケラチン生成細胞に働きかけて鎮痛作用のあるオピオイドの放出を促すカンナビノイドとともに効果を発揮するCB2受容体の効果が報告されている（22-24）。

参考資料
1. Adams IB, Martin BR: Cannabis: pharmacology and toxicology in animals and humans. Addiction 91 (11): 1585-614, 1996. [PUBMED Abstract]
2. Grotenhermen F, Russo E, eds.: Cannabis and Cannabinoids: Pharmacology, Toxicology, and Therapeutic Potential. Binghamton, NY: The Haworth Press, 2002.
3. National Toxicology Program .: NTP Toxicology and Carcinogenesis Studies of 1-Trans-Delta(9)-Tetrahydrocannabinol (CAS No. 1972-08-3) in F344 Rats and B6C3F1 Mice (Gavage Studies). Natl Toxicol Program Tech Rep Ser 446 (): 1-317, 1996. [PUBMED Abstract]
4. Bifulco M, Laezza C, Pisanti S, et al.: Cannabinoids and cancer: pros and cons of an antitumour strategy. Br J Pharmacol 148 (2): 123-35, 2006. [PUBMED Abstract]
5. Snchez C, de Ceballos ML, Gomez del Pulgar T, et al.: Inhibition of glioma growth in vivo by selective activation of the CB(2) cannabinoid receptor. Cancer Res 61 (15): 5784-9, 2001. [PUBMED Abstract]
6. McKallip RJ, Lombard C, Fisher M, et al.: Targeting CB2 cannabinoid receptors as a novel therapy to treat malignant lymphoblastic disease. Blood 100 (2): 627-34, 2002. [PUBMED Abstract]
7. Casanova ML, Blazquez C, Martinez-Palacio J, et al.: Inhibition of skin tumor growth and angiogenesis in vivo by activation of cannabinoid receptors. J Clin Invest 111 (1): 43-50, 2003. [PUBMED Abstract]
8. Blazquez C, Gonzalez-Feria L, Alvarez L, et al.: Cannabinoids inhibit the vascular endothelial growth factor pathway in gliomas. Cancer Res 64 (16): 5617-23, 2004. [PUBMED Abstract]
9. Guzman M: Cannabinoids: potential anticancer agents. Nat Rev Cancer 3 (10): 745-55, 2003. [PUBMEDAbstract]
10. Blazquez C, Casanova ML, Planas A, et al.: Inhibition of tumor angiogenesis by cannabinoids. FASEB J 17 (3): 529-31, 2003. [PUBMED Abstract] 11. Vaccani A, Massi P, Colombo A, et al.: Cannabidiol inhibits human glioma cell migration through a cannabinoid receptor-independent mechanism. Br J Pharmacol 144 (8): 1032-6, 2005. [PUBMED Abstract]
12. Preet A, Ganju RK, Groopman JE: Delta9-Tetrahydrocannabinol inhibits epithelial growth factor-induced lung cancer cell migration in vitro as well as its growth and metastasis in vivo. Oncogene 27 (3): 339-46,2008. [PUBMED Abstract]
13. Massa F, Marsicano G, Hermann H, et al.: The endogenous cannabinoid system protects against colonic inflammation. J Clin Invest 113 (8): 1202-9, 2004. [PUBMED Abstract]
14. Patsos HA, Hicks DJ, Greenhough A, et al.: Cannabinoids and cancer: potential for colorectal cancer therapy. Biochem Soc Trans 33 (Pt 4): 712-4, 2005. [PUBMED Abstract]
15. Medveczky MM, Sherwood TA, Klein TW, et al.: Delta-9 tetrahydrocannabinol (THC) inhibits lytic replication of gamma oncogenic herpesviruses in vitro. BMC Med 2: 34, 2004. [PUBMED Abstract]
16. Zhang X, Wang JF, Kunos G, et al.: Cannabinoid modulation of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus infection and transformation. Cancer Res 67 (15): 7230-7, 2007. [PUBMED Abstract]
17. Mechoulam R, Berry EM, Avraham Y, et al.: Endocannabinoids, feeding and suckling--from our perspective. Int J Obes (Lond) 30 (Suppl 1): S24-8, 2006. [PUBMED Abstract]
18. Fride E, Bregman T, Kirkham TC: Endocannabinoids and food intake: newborn suckling and appetite regulation in adulthood. Exp Biol Med (Maywood) 230 (4): 225-34, 2005. [PUBMED Abstract]
19. Walker JM, Hohmann AG, Martin WJ, et al.: The neurobiology of cannabinoid analgesia. Life Sci 65 (6-7): 665-73, 1999. [PUBMED Abstract]
20. Meng ID, Manning BH, Martin WJ, et al.: An analgesia circuit activated by cannabinoids. Nature 395 (6700): 381-3, 1998. [PUBMED Abstract]
21. Walker JM, Huang SM, Strangman NM, et al.: Pain modulation by release of the endogenous cannabinoid anandamide. Proc Natl Acad Sci U S A 96 (21): 12198-203, 1999. [PUBMED Abstract]
22. Facci L, Dal Toso R, Romanello S, et al.: Mast cells express a peripheral cannabinoid receptor with differential sensitivity to anandamide and palmitoylethanolamide. Proc Natl Acad Sci U S A 92 (8): 3376-80,1995. [PUBMED Abstract]
23. Ibrahim MM, Porreca F, Lai J, et al.: CB2 cannabinoid receptor activation produces antinociception by stimulating peripheral release of endogenous opioids. Proc Natl Acad Sci U S A 102 (8): 3093-8,2005. [PUBMED Abstract]
24. Richardson JD, Kilo S, Hargreaves KM: Cannabinoids reduce hyperalgesia and inflammation via interaction with peripheral CB1 receptors. Pain 75 (1): 111-9, 1998. [PUBMED Abstract]

[翻訳元ページ]
http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/cam/cannabis/healthprofessional/page4

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