人体における臨床研究


大麻の薬理学
大麻が口から体内に取り込まれた場合、経口バイオアベイラビリティは低く（6%.20%）、一定でない（1,2）。デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール（THC）の血漿濃度が最高値に達するのは１時間から６時間後であり、半減期は20時間から30時間である。口から摂取されたデルタ-9-THCは、まず肝臓で代謝されて、強力な精神活性作用を持つ代謝産物である11-OH-THC となる。吸引された場合は、カンナビノイドは急速に血液中に吸収されて、2分から10分後に血漿濃度が最高値に達し、30分にわたって急速に濃度が減少して、代謝産物11-OHの発生量も経口摂取した場合より少ない。

カンナビノイドは、肝臓チトクロームP450酵素系と相互に作用し合うことが知られている（3, 4）。ある研究では、癌患者24名に対し、イリノテカン（600 ミリグラム、n=12）またはドセタキセル（180 ミリグラム、n=12）を点滴し、３週間後に 同量の薬が与えられたが、それと併用して患者は、２度目の投薬治療の12日前から、医療大麻をハーブティーの形で15日間連続して摂取した（4）。

大麻の投与は、イリノテカンまたはドセキタルとの接触あるいは除去に大きな影響を与えなかった。ただし、カンナビノイドは脂溶性であるため、ハーブティーという摂取方法が、吸引あるいは経口摂取した場合の効果を再現しなかったという可能性はある。

● 癌を引き起こす可能性
大麻の使用に付随するさまざまな癌の発生の危険性については、多くの実験から相矛盾する証拠が得られている。

アフリカ北西部の男性に対して行われたあるケースコホート研究の結果は、煙草喫煙者が同時に大麻を吸引した場合、肺癌発症の危険性が大幅に高まるという結果を示した。一方アメリカで行われた大規模な後ろ向きコホート研究では、大麻の使用は喫煙に関連した癌やその他多数の悪性腫瘍とは無関係であるという結果が出たが、同時に、非喫煙者の場合、大麻を使用した経験がある場合には前立腺癌発症の危険性が高まることがわかった（5）。大麻の使用と、肺癌及び上部気道・消化器癌の関連性に関して、ロサンゼルスで行われた集団症例コントロール研究では、煙草の喫煙を含むいくつかの交絡因子を除けば、（口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、肺癌、食道癌の）どの種の癌とも、明らかな関連は認められなかった（6）。Health Canadaによる、マリファナ（大麻）に関する包括的研究論文『Information for Health Care Professionals（ヘルス・ケアの専門家のための資料）』は、マリファナの吸引が癌を誘発するという強力な証拠を示す細胞研究及び分子的研究は多数あるが、マリファナの使用と癌の関連性に関する疫学的証拠は未だ不十分であると結論している（7）。

癌治療
PubMedが行った検索では、人体の癌の治療に大麻を使用した臨床試験の例は見つからなかった。

制吐作用
● カンナビノイド
薬物療法においても非薬物療法においても、吐き気と嘔吐は、癌患者とその家族にとってつらい副作用である。アメリカでは1986年に、癌の化学療法において使用される制吐薬としてドロナビノールが認可された。それとは別の合成デルタ-9-THC、ナビロンは、1982年にカナダで初めて認可され、現在はアメリカでも入手できる（8）。ドロナビノールとナビロンはどちらも、米国食品医薬品局により、癌に対する化学療法における吐き気・嘔吐の治療薬として、従来の制吐療法が効かなかった患者に対して使用することが許可されている。数多くの臨床試験およびメタ分析が、化学療法によって引き起こされた吐き気・嘔吐の治療にドロナビノールとナビロンが有効であるという結果を示している（9-12）。

ある系統的調査では、デルタ-9-THCの調合液と、プラシーボ、あるいは他の制吐薬を比較し、その効果と害に関するデータが入手可能な比較研究30例を任意に抽出して研究を行った（13）。検証されたのは経口ナビロン、経口ドロナビノール、筋肉内投与によるレボナントラドール（ドロナビノールの合成類似品）で、吸引された大麻は研究対象ではなかった。調査に網羅された1,366名すべての患者において、カンナビノイドは、従来の制吐薬であるプロクロルペラジン、メトクロプラミド、クロルプロマジン、チエチルペラジン、ハロペリドール、ドンペリドン、アリザプリドよりも効果が大きかった。しかしカンナビノイドは、催吐性が非常に低いあるいは非常に高い化学療法を受けている患者に対してはその有効性には差がなかった。副作用としては、「ハイ」な感覚、陶酔感、鎮静作用あるいは眠気、目まい、情動不安あるいは憂鬱感、幻覚、妄想症、そして低血圧症などがある（13）。

それとは別に、対照研究15例の分析では、ナビロンと、プラシーボまたは入手可能な制吐薬を比較している（14）。癌患者600名において、ナビロンが、プロクロルペラジン、ドンペリドン、アリザプリドよりも優れた効果を持ち、持続投与にはナビロンが好まれることがわかった。

● 大麻
化学療法によって引き起こされる吐き気・嘔吐を抑えるマリファナ吸引の効果については、３例の試験結果がある（15-17）。うち２例においては、大麻はドロナビノール投与が効果を持たないことがわかった後でのみ与えられた。最初の試験では、シクロホスファミドまたはドキソルビシンを与えられている患者には、マリファナは制吐効果を見せなかった（15）が、２例目の試験では、高用量のメトトレキサートを投与されている患者において、プラシーボを投与されている患者と比較して、制吐効果について統計的に有意な優位性が認められた（16）。３例目の試験は、任意抽出・二重盲式・プラシーボ対照による交差研究で、20名の成人に対する大麻吸引とTHCの経口摂取の効果が査定された。被験者の四分の一は、カンナビノイドを用いた治療の方が制吐作用が高いと報告した。この試験結果は1984年に抄訳の形で発表されたが、方法論と試験結果を詳細に述べた詳報は発表されていないようであり、このことが、試験結果の重要性を完全に解釈するのを困難にしている（17）。

食欲増進効果
拒食症、早期満腹、体重減少、そして悪液質もまた、癌患者が経験する症状である。そうした患者は、消耗によって外観が損なわれるだけでなく、食事を通じた社会的交流を持つこともできないという問題に直面する。

● カンナビノイド
２つの対照臨床試験において、食欲増進と、進行癌患者およびHIV感染者患者の体重減少に関しては、経口THCの効果は一定でないという結果が示された（14）。またある研究では、ドロナビノールが単独で、または酢酸メゲストロールとの併用で使用された場合、酢酸メゲストロールが単独で使用された場合に比べ、癌に起因する拒食症の治療効果はより高いか、より低いか、あるいは同等か、ということが査定された（18）。これは、任意抽出・二重盲式の試験で、進行癌と体重減少が見られる469名の成人患者を対象とした。患者は2.5 ミリグラムの経口THCを一日２回、800 ミリグラムの経口メゲストロールを一日１回、あるいはその両方を与えられた。メゲストロールを与えられたグループでは、75%の食欲増進が見られ、体重が11%増加した一方、経口THCを与えられたグループでは、食欲増進は49%、体重増加は3%であった。この差は統計的に有意である。さらに、両者を併用した治療では、酢酸メゲストロールのみを投与した場合に得られる効果以上の効果は得られなかった。研究者は、ドロナビノールは、酢酸メゲストロールと比べ、進行癌患者の食欲増進と体重増加にはほとんど効果がないと結論した。しかしながら、ドロナビノールについて行われたある小規模なプラシーボ対照試験は、カンナビノイドを与えられたグループにおいて化学的知覚の増進が認められた.プラシーボを与えられた患者と比べて、食べ物がより美味しく感じられ、食欲が増し、摂取されたカロリー中のタンパク質の割合が高まったのである（19）。

HIV感染あるいはエイズによる体重減少が見られる患者139名を被験者としたある臨床試験では、プラシーボ・グループと比較して見ると、経口ドロナビノールによる治療を４.６週間続けた後では、統計的に有意な食欲の増進が見られた。プラシーボを与えられた患者の体重が減少を続けたのに対し、ドロナビノールを与えられた患者は、体重が安定する傾向があった（２０）。

● 大麻
1970年代に健常対照群に対して行われた試験では、大麻の吸引が、主として間食という形で摂取カロリーの増加につながり、脂肪質と糖分の高い食物の摂取量が増加した、ということが逸話として伝わっている。癌患者の食欲に大麻の吸引が与える影響についての、発表された研究は存在しない。

鎮痛効果
● カンナビノイド
癌のあらゆる病期において、疼痛治療は、患者のクオリティ・オブ・ライフを向上させる。カンナビノイド受容体、エンドカンナビノイド、そして合成アゴニストとアンタゴニストの研究を通じて、カンナビノイドによる鎮痛作用のメカニズムが 分析されている。CB1受容体は、中枢神経系（CNS）と末梢神経終末に見られる（21）。CB2受容体は主に抹消組織に存在し、CNSにあるものは少数である。

CNS内で鎮痛作用を発揮するのはCB1のアゴニストのみであるが、抹消組織においてはCB1アゴニスト、CB2アゴニストともに鎮痛作用を持つ（22, 23）。

癌による痛みの原因は、炎症、骨あるいはその他の痛みを感じる組織の侵犯、または神経の損傷である。癌による痛みが激しく、持続する場合は、オピオイドによる治療が効かないことが多い。

癌による痛みに対する経口デルタ-9-THCの効果を検証した研究が２例ある。一つめの例は、10名の患者を対象とした、二重盲式のプラシーボ対照試験で、疼痛強度と痛みの軽減の両方を測定している（２４）。報告によると、カンナビノイド、デルタ-9-THCを15 ミリグラムおよび20 ミリグラム与えたところ、大幅な疼痛の軽減が見られ、同時に制吐効果と食欲増進効果もあった。

追跡調査として、36名の患者に対して行った単回投与試験では、デルタ-9-THCを10 ミリグラム投与したところ、７時間の観察期間中、60 ミリグラムのコデインに匹敵する鎮痛効果が見られ、20 ミリグラムのデルタ-9-THC投与では、コデイン120 ミリグラムと同等の鎮痛効果があった（25）。これより多量のTHCは、コデインよりも鎮静作用が大きかった。

別の研究では、全植物体から抽出され、カンナビノイドの包含量を調整されたエキスを口腔粘膜スプレーにしたものの効果が検証された。多施設・二重盲式・プラシーボ対照で行われた試験では、THCカンナビジオール（THC:CBD）のエキスとTHCのエキスが、進行癌で、中程度から強度の癌による疼痛を持つ患者の疼痛治療効果について単独で比較された。患者は、それぞれTHC:CBDエキス、THCエキス、プラシーボを与えられる三つのグループに分けられた。研究者は、強力なオピオイドによっても疼痛が完全に取り除かれない進行癌患者の疼痛治療には、THC:CBDが有効であるという結論に達した（26）。

ある観察研究では、疼痛やその他の症状（拒食症、鬱病、不安神経症）のある進行癌患者に対するナビロンの効果が評価された。研究者の報告によれば、ナビロンを使用した患者は、使用しなかった患者に比べ、疼痛、吐き気、不安感、悲嘆が軽減された。またナビロンは、オピオイド、非ステロイド性抗炎症薬三環系抗うつ薬、ガバペンチン、デキサメタゾン、メトクロプラミド、オンダンセトロンの使用を減少させた（27）。

● 大麻
神経因性疼痛は、特に白金を用いた化学療法やタキサンによる治療を受けた場合に癌患者に見られる症状である。
HIV関連の末梢神経障害を持つ50名の患者を対象とした、大麻吸引とプラシーボを比較した無作為化比較試験の結果、30%以上の疼痛の軽減が見られた患者は、大麻を吸引したグループでは52%、プラシーボ・グループでは24%であった。これは統計的に有意な差である（28）。現在まで、化学療法が原因の神経因性疼痛治療におけるカンナビノイド調合液の効果を検証した臨床試験は存在しない。

不安感と睡眠
● 大麻
患者は、それまでの経験にもよるが、大麻を使用した後で気分が高揚することが多い。マリファナを吸引した5人の患者を対象に、THCの鎮痛作用を検証した症例集積研究においては、THCを与えられた患者は気分が改善され、幸福感が増し、不安感が軽減された（29）。

もう一つ、大麻の一般的な効果として、眠気の誘発が挙げられる。舌下スプレーを使った実験では、大麻を基盤とした混合物によって、睡眠の質が改善された（30）。化学的知覚が変化した癌患者に対するドロナビノールの効果について、プラシーボ対照で行われた小規模な実験でもまた、THC治療を受けた患者の睡眠とリラクゼーションの質に目立った向上が見られた（19）。

参考資料
1. Adams IB, Martin BR: Cannabis: pharmacology and toxicology in animals and humans. Addiction 91 (11):1585-614, 1996. [PUBMED Abstract]
2. Agurell S, Halldin M, Lindgren JE, et al.: Pharmacokinetics and metabolism of delta 1-tetrahydrocannabinol and other cannabinoids with emphasis on man. Pharmacol Rev 38 (1): 21-43, 1986. [PUBMED Abstract]
3. Yamamoto I, Watanabe K, Narimatsu S, et al.: Recent advances in the metabolism of cannabinoids. Int J Biochem Cell Biol 27 (8): 741-6, 1995. [PUBMED Abstract]
4. Watanabe K, Matsunaga T, Yamamoto I, et al.: Involvement of CYP2C in the metabolism of cannabinoids by human hepatic microsomes from an old woman. Biol Pharm Bull 18 (8): 1138-41, 1995. [PUBMED Abstract]
5. Sidney S, Quesenberry CP Jr, Friedman GD, et al.: Marijuana use and cancer incidence (California, United States). Cancer Causes Control 8 (5): 722-8, 1997. [PUBMED Abstract]
6. Hashibe M, Morgenstern H, Cui Y, et al.: Marijuana use and the risk of lung and upper aerodigestive tract cancers: results of a population-based case-control study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 15 (10):1829-34, 2006. [PUBMED Abstract]
7. Health Canada.: Marihuana (Marijuana, Cannabis): Dried Plant for Administration by Ingestion or Other Means. Ottawa, Canada: Health Canada, 2010. Available online. Last accessed March 30, 2011.8. Sutton IR, Daeninck P: Cannabinoids in the management of intractable chemotherapy-induced nausea and vomiting and cancer-related pain. J Support Oncol 4 (10): 531-5, 2006 Nov-Dec. [PUBMED Abstract]
9. Ahmedzai S, Carlyle DL, Calder IT, et al.: Anti-emetic efficacy and toxicity of nabilone, a synthetic cannabinoid, in lung cancer chemotherapy. Br J Cancer 48 (5): 657-63, 1983. [PUBMED Abstract]
10. Chan HS, Correia JA, MacLeod SM: Nabilone versus prochlorperazine for control of cancer chemotherapyinduced emesis in children: a double-blind, crossover trial. Pediatrics 79 (6): 946-52, 1987. [PUBMEDAbstract]
11. Johansson R, Kilkku P, Groenroos M: A double-blind, controlled trial of nabilone vs. prochlorperazine for refractory emesis induced by cancer chemotherapy. Cancer Treat Rev 9 (Suppl B): 25-33, 1982. [PUBMEDAbstract]
12. Niiranen A, Mattson K: A cross-over comparison of nabilone and prochlorperazine for emesis induced by cancer chemotherapy. Am J Clin Oncol 8 (4): 336-40, 1985. [PUBMED Abstract]
13. Tramer MR, Carroll D, Campbell FA, et al.: Cannabinoids for control of chemotherapy induced nausea and vomiting: quantitative systematic review. BMJ 323 (7303): 16-21, 2001. [PUBMED Abstract]
14. Ben Amar M: Cannabinoids in medicine: A review of their therapeutic potential. J Ethnopharmacol 105 (1-2):1-25, 2006. [PUBMED Abstract]
15. Chang AE, Shiling DJ, Stillman RC, et al.: A prospective evaluation of delta-9-tetrahydrocannabinol as an antiemetic in patients receiving adriamycin and cytoxan chemotherapy. Cancer 47 (7): 1746-51,1981. [PUBMED Abstract]
16. Chang AE, Shiling DJ, Stillman RC, et al.: Delata-9-tetrahydrocannabinol as an antiemetic in cancer patients receiving high-dose methotrexate. A prospective, randomized evaluation. Ann Intern Med 91 (6): 819-24,1979. [PUBMED Abstract]
17. Levitt M, Faiman C, Hawks R, et al.: Randomized double blind comparison of delta-9-tetrahydrocannabinol and marijuana as chemotherapy antiemetics. [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 3: A-C354, 91, 1984.
18. Jatoi A, Windschitl HE, Loprinzi CL, et al.: Dronabinol versus megestrol acetate versus combination therapy for cancer-associated anorexia: a North Central Cancer Treatment Group study. J Clin Oncol 20 (2): 567-11/16 73, 2002. [PUBMED Abstract]
19. Brisbois TD, de Kock IH, Watanabe SM, et al.: Delta-9-tetrahydrocannabinol may palliate altered chemosensory perception in cancer patients: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot trial. Ann Oncol : , 2011. [PUBMED Abstract]
20. Beal JE, Olson R, Laubenstein L, et al.: Dronabinol as a treatment for anorexia associated with weight loss in patients with AIDS. J Pain Symptom Manage 10 (2): 89-97, 1995. [PUBMED Abstract]
21. Walker JM, Hohmann AG, Martin WJ, et al.: The neurobiology of cannabinoid analgesia. Life Sci 65 (6-7):665-73, 1999. [PUBMED Abstract]
22. Calignano A, La Rana G, Giuffrida A, et al.: Control of pain initiation by endogenous cannabinoids. Nature 394 (6690): 277-81, 1998. [PUBMED Abstract]
23. Fields HL, Meng ID: Watching the pot boil. Nat Med 4 (9): 1008-9, 1998. [PUBMED Abstract]
24. Noyes R Jr, Brunk SF, Baram DA, et al.: Analgesic effect of delta-9-tetrahydrocannabinol. J Clin Pharmacol 15 (2-3): 139-43, 1975 Feb-Mar. [PUBMED Abstract]
25. Noyes R Jr, Brunk SF, Avery DA, et al.: The analgesic properties of delta-9-tetrahydrocannabinol and codeine. Clin Pharmacol Ther 18 (1): 84-9, 1975. [PUBMED Abstract]
26. Johnson JR, Burnell-Nugent M, Lossignol D, et al.: Multicenter, double-blind, randomized, placebocontrolled, parallel-group study of the efficacy, safety, and tolerability of THC:CBD extract and THC extract in patients with intractable cancer-related pain. J Pain Symptom Manage 39 (2): 167-79, 2010. [PUBMEDAbstract]
27. Maida V, Ennis M, Irani S, et al.: Adjunctive nabilone in cancer pain and symptom management: a prospective observational study using propensity scoring. J Support Oncol 6 (3): 119-24, 2008. [PUBMED Abstract]
28. Abrams DI, Jay CA, Shade SB, et al.: Cannabis in painful HIV-associated sensory neuropathy: a randomized placebo-controlled trial. Neurology 68 (7): 515-21, 2007. [PUBMED Abstract]
29. Noyes R Jr, Baram DA: Cannabis analgesia. Compr Psychiatry 15 (6): 531-5, 1974 Nov-Dec. [PUBMEDAbstract]
30. Russo EB, Guy GW, Robson PJ: Cannabis, pain, and sleep: lessons from therapeutic clinical trials of Sativex,a cannabis-based medicine. Chem Biodivers 4 (8): 1729-43, 2007. [PUBMED Abstract]

http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/cam/cannabis/healthprofessional/page5

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